Zookeeper 2 sigue a Griffin Keyes (Kevin James) en su regreso al zoológico Franklin Park después de años de dirigir un santuario de vida silvestre. La historia comienza con Griffin siendo atraído de vuelta por sus amigos animales, liderados por Bernie el gorila, quienes revelan que el zoológico está bajo amenaza de cierre debido a dificultades financieras. Para salvar su hogar, Griffin debe organizar una importante recaudación de fondos mientras lidia con un cuidador rival, Sebastian (interpretado por Adam Sandler), quien tiene la mira puesta en convertir el zoológico en un parque temático.

Mientras Griffin hace malabarismos para planificar la recaudación de fondos, su vínculo con los animales se pone a prueba cuando Sebastian descubre accidentalmente su capacidad secreta para hablar. Aprovecha esto para ganar fama y promover sus planes, creando caos para Griffin y el zoológico. Con la ayuda de Kate (Rosario Dawson) y los animales, Griffin organiza una recaudación de fondos final conmovedora y divertida en la que los animales muestran sus talentos.En el clímax, Bernie se enfrenta a Sebastian para proteger a Griffin, lo que demuestra el vínculo inquebrantable entre los humanos y los animales. La recaudación de fondos es un éxito, ya que salva al zoológico y restaura la fe de Griffin en su vocación. La película termina con un indicio de más aventuras por venir, lo que deja a los fanáticos encantados.